作为20年前三上真司和PS1平台巅峰之作《生化危机2》的重制版，此次还将由《生化危机HD重制版》的制作人平林良昭进行开发制作，其中重制浣熊市将完全重做，雪莉也将变为可操作角色。
原作故事分为两条剧情线： 里昂线和克莱尔线。
1998年9月29日，新人警官里昂来到莱肯市警察局上任。但是，在进入市区以后却遭遇了被T病毒感染的丧尸。同一时刻，S.T.A.R.S.队员克里斯的妹妹克莱尔，为了寻找失去音讯的哥哥也来到了莱肯市，并且也遭遇了丧尸，正是因此，两人阴错阳差的相遇了。相遇后，两人计划结伴去莱肯市警察局，但在路途中却遭遇了车祸，两人被爆炸的油罐车所引燃的火灾分开了。
两人在火焰的两边约定：各自找到去警察局的路，然后在那里碰头，于是，游戏的双剧情线由此展开……
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